Thelma lebt in einer unglücklichen Beziehung und wird von ihrem Ehemann unterdrückt. Louise hingegen ist selbstbewusst und unabhängig. Sie überredet Thelma zu einem Wochenendausflug. In einem 66er Thunderbird-Cabriolet gehen sie auf einen Road Trip. Doch ihr Ausflug endet in einem Desaster, als Thelma einen Mann erschiesst, der versucht Louise zu vergewaltigen. Es dauert nicht lange, bis die beiden die Polizei im Nacken haben.