Kara Zor-El, alias Supergirl, ist das Leben auf der Erde im Schatten ihres allgegenwärtigen Cousins Superman leid. Das ändert sich, als ihr Hund Krypto von dem bösartigen Krem vergiftet wird. Auf ihrem Rachefeldzug begegnet Kara der Waise Ruthye, deren Familie ebenfalls von Krem ermordet wurde. Um gegen den mächtigen Gegner bestehen zu können, erhalten die beiden unerwartete Unterstützung vom Kopfgeldjäger Lobo.