Nachdem Peter Parker die Erinnerung an sich und sein Superhelden-Alter-Ego "Spider-Man" hat löschen lassen, erkennen ihn selbst sein bester Freund Ned und seine große Liebe MJ nicht mehr. Die Entfremdung von seinen Freunden setzt ihm schwer zu und führt zu beunruhigenden, unkontrollierbaren Veränderungen seiner Kräfte. Als dann auch noch ein skrupelloser Bösewicht New York bedroht, benötigt er Unterstützung, um der Lage Herr werden zu können.